2016年，華潤三九抗感染事業(yè)部新型頭孢類抗生素“新泰林”——一種全新螯合結(jié)構(gòu)的五水頭孢唑林鈉，終端銷量創(chuàng)新高，銷售額實(shí)現(xiàn)新的突破，創(chuàng)造了事業(yè)部史上最輝煌的戰(zhàn)績(jī)。
不負(fù)眾望，“新泰林”也振奮人心地榮獲了2017年華潤集團(tuán)最佳創(chuàng)新獎(jiǎng)金獎(jiǎng)。這一榮譽(yù)，凝結(jié)了華潤三九抗感染事業(yè)部創(chuàng)業(yè)的艱辛、奮斗的汗水、努力的心血和成功的喜悅，也讓這一成就為每一位華潤人所知悉，他們?yōu)榭垢腥舅幬镱I(lǐng)域的發(fā)展所作出的貢獻(xiàn)，值得我們?yōu)橹炔什⒏械津湴痢?br />
人類使用抗生素的歷史悠久。中國古籍中可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如，《左傳》中提及，麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病，根據(jù)近年研究，“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀(jì)前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感染、化膿瘡傷等疾病。可見，用細(xì)菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時(shí)不知有所謂細(xì)菌和抗感染物質(zhì)而已。
近代，德國科學(xué)家首先進(jìn)行了用化學(xué)合成物治療病原菌的開拓性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了“百浪多息”，即磺胺的前身；同時(shí)，弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，盡管長(zhǎng)達(dá)10年無人問津，但第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，青霉素使得上千萬受死亡威脅的生命得以幸存，這是人類醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)重大里程碑。在之后的短短一二十年間，金霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等相繼被發(fā)現(xiàn)。上個(gè)世紀(jì)七十年代初，日本藤澤藥品株式會(huì)社發(fā)明了第一代抗生素頭孢唑林鈉，這些抗生素的相繼問世，使細(xì)菌性疾病得以成功治療，使人類的壽命顯著延長(zhǎng)。
 
今天，抗感染產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了一個(gè)完備的產(chǎn)品生產(chǎn)體系，成為世界生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)重要組成部分，抗感染一線用藥，市場(chǎng)銷量巨大。基于此，華潤三九在 2014年成立了抗感染事業(yè)部，深度布局抗感染藥物。
然而，過去這種頭孢唑林鈉的結(jié)構(gòu)為無定型固體，其含硫基團(tuán)在劇烈條件下會(huì)發(fā)生斷裂，導(dǎo)致高聚物與相關(guān)雜質(zhì)增加。同時(shí)，含硫基團(tuán)與藥瓶膠塞的促進(jìn)劑成分類似，會(huì)與丁基膠塞起反應(yīng)產(chǎn)生有害物質(zhì)，使溶液變渾濁，導(dǎo)致澄清度不合格。隨著有害物質(zhì)進(jìn)入人體增多，副反應(yīng)比例也相應(yīng)增加，這表明該產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性較差，給臨床用藥帶來隱患。隨著我國醫(yī)院和社會(huì)上濫用抗感染藥品的嚴(yán)重，特別是頭孢菌素的過度使用，不僅造成了醫(yī)療費(fèi)用的快速上升，而且引發(fā)了感染的快速上升甚至蔓延。這一難題持續(xù)了近20年，國內(nèi)外都沒有找到很好的解決辦法。
一方面，多年來臨床醫(yī)學(xué)界迫切期待一種質(zhì)量更穩(wěn)定、更安全、副作用更小，能夠替代現(xiàn)有普通頭孢唑林鈉的新型頭孢類抗生素。另一方面，中國作為醫(yī)藥生產(chǎn)、出口及使用的第一大國，卻由于化學(xué)原料藥的晶型被國際專利封鎖，嚴(yán)重制約了高端醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)水平及國際競(jìng)爭(zhēng)力?；瘜W(xué)原料的晶型是影響著產(chǎn)品穩(wěn)定性的分子結(jié)構(gòu)，綠色高效集成化制備高端精品的現(xiàn)代工業(yè)結(jié)晶技術(shù)，被公認(rèn)為世界級(jí)技術(shù)難題。

面對(duì)難題，華潤三九自2000年初起，便成立了專門的項(xiàng)目組，從產(chǎn)生藥品不穩(wěn)定因素的原理開始研究，用開發(fā)創(chuàng)新藥的理念來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的思維與技術(shù)無法解決這一難題。2003年，便聯(lián)合中檢院胡昌勤團(tuán)隊(duì)及中國工程院王靜康院士團(tuán)隊(duì)，成立“高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目，從實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究開始，經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)和機(jī)理分析，與計(jì)算機(jī)輔助過程模擬相結(jié)合，進(jìn)行工程放大研發(fā)直至產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了特定晶型高端藥物規(guī)?；Y(jié)晶生產(chǎn)，并建立了藥物的晶型鑒別標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)分析平臺(tái)。
成千上萬次的分子動(dòng)力學(xué)模擬，探索藥物分子從液態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)變過程中的分子組裝規(guī)律，從分子層次探明藥物晶型形成機(jī)理，開發(fā)在線質(zhì)量控制技術(shù)，研發(fā)了綠色高效集成的耦合結(jié)晶技術(shù)，解決了特定目標(biāo)晶型藥物的制備難題，使得五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)在已發(fā)現(xiàn)的所有晶型中最穩(wěn)定，獲得了兩項(xiàng)中國發(fā)明專利和三項(xiàng)國外發(fā)明專利授權(quán)。
開發(fā)出小試產(chǎn)品后，如何實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)更大的難題，不能產(chǎn)業(yè)化，就意味著前面的研究是無效的。在新建的生產(chǎn)線上，小到一個(gè)個(gè)參數(shù)的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)，一個(gè)溫度范圍和一個(gè)溶劑的加入速度，項(xiàng)目人員都一絲不茍，經(jīng)歷了無數(shù)批次的失敗，熬了不計(jì)其數(shù)的通宵，才最終把所有的技術(shù)參數(shù)摸透、固化，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的生產(chǎn)，達(dá)到產(chǎn)品批批合格。
生產(chǎn)出的五水頭孢唑林鈉克服了普通頭孢唑林鈉含量低、不穩(wěn)定、雜質(zhì)含量高等缺陷，比現(xiàn)有技術(shù)的頭孢唑林鈉有效期（18個(gè)月）延長(zhǎng)6個(gè)月，連續(xù)多年產(chǎn)品抽檢合格率100%（普通注射用頭孢唑林鈉抽檢合格率僅為74.1%）。

2005年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）正式頒發(fā)了螯合新泰林的藥品注冊(cè)批件，標(biāo)志著一種在抗感染領(lǐng)域的最新一線用藥在中國正式誕生。國家SFDA認(rèn)定新泰林為結(jié)構(gòu)技術(shù)創(chuàng)新的國家四類新藥，并給予三年獨(dú)家生產(chǎn)制造的新藥保護(hù)期。同年8月，新泰林正式上市。
2015年，經(jīng)陳凱先、李正名等院士的鑒定，五水頭孢唑林鈉的科技創(chuàng)新含量得到高度評(píng)價(jià)，“這一新型抗生素在穩(wěn)定性、澄清度、顏色以及有關(guān)物質(zhì)含量上，都大大優(yōu)于臨床上現(xiàn)有的普通頭孢唑林鈉，并且不良反應(yīng)更少，安全性更高”。在當(dāng)年國家科技評(píng)獎(jiǎng)中，五水頭孢唑林鈉脫穎而出，榮獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。2016年，廣東省在華潤三九抗感染事業(yè)部掛牌成立“院士企業(yè)工作站”，對(duì)于五水頭孢唑林鈉這一“達(dá)國際領(lǐng)先水平”的項(xiàng)目來說，這是對(duì)其技術(shù)創(chuàng)新的肯定。
以此為契機(jī)，華潤三九抗感染事業(yè)部開始了對(duì)新夢(mèng)想的追尋，為推動(dòng)中國向制藥強(qiáng)國轉(zhuǎn)變邁出堅(jiān)實(shí)的步伐。  (黨珊珊、蘇軍權(quán))